天然藥物臨床研究資料綜述撰寫(xiě)技術(shù)指導(dǎo)原則
中藥、天然藥物臨床研究資料綜述撰寫(xiě) 格式和要求技術(shù)指導(dǎo)原則 （第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目錄 一. 概述········································································ ························································ 1 二. 撰寫(xiě)格式和要求· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·· · · · · · · · · · · · · · 1 (一) 申請(qǐng)臨床研究································································ ········································· 1 1. 主要內(nèi)容···································································· ··············································· 1 1.1 命名依據(jù)···································································· ·········································· 1 1.2 立題目的和依據(jù)······························································ ·································· 1 1.3 臨床研究計(jì)劃································································ ····································· 2 1.3.1 人體耐受性試驗(yàn)方案·························································· ······················ 2 1.3.2 Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案····························································· ···························· 2 2. 分析與評(píng)價(jià)·································································· ·························· 3 (二) 申請(qǐng)生產(chǎn)···································································· ·············································· 3 1. 主要內(nèi)容···································································· ··············································· 4 1.1 Ⅰ期臨床試驗(yàn)概要····························································· ······························ 4 1.1.1 人體耐受性試驗(yàn)概要·························································· ····················· 4 1.1.2 臨床藥理學(xué)試驗(yàn)概要·························································· ····················· 4 1.2 Ⅱ期臨床試驗(yàn)概要····························································· ································ 5 1.3 Ⅲ期臨床試驗(yàn)概要····························································· ································ 5 2. 分析與評(píng)價(jià)·································································· ························ 7 三． 參考文獻(xiàn)···································································· ··················································· 8 四． 著者········································································ ··············································· 8 附： 《中藥、天然藥物臨床研究資料綜述格式和要求》技術(shù)指導(dǎo)原則 起草說(shuō)明···································································· ················································ 9 1 一、概述 本指導(dǎo)原則是根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》的有關(guān)要求，結(jié)合我國(guó)中藥、 天然藥物研發(fā)的實(shí)際情況而制訂。 本指導(dǎo)原則旨在通過(guò)對(duì)中藥、天然藥物臨床研究資料綜述的格式和內(nèi)容 等方面的要求，進(jìn)一步規(guī)范申報(bào)資料，并加強(qiáng)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)新藥研發(fā)過(guò) 程及結(jié)果的分析和自我評(píng)價(jià)。 本指導(dǎo)原則提供了不同注冊(cè)類(lèi)別可能涉及的內(nèi)容，藥物研究人員需按照 《藥品注冊(cè)管理辦法》中對(duì)不同注冊(cè)申請(qǐng)類(lèi)別的要求，結(jié)合中藥、天然藥物 的不同特點(diǎn)及具體品種特點(diǎn)，合理取舍，確定各自所需要提供的資料和臨床 研究?jī)?nèi)容,把握重點(diǎn)，在此基礎(chǔ)上，科學(xué)、客觀、規(guī)范地撰寫(xiě)臨床研究資料綜 述。要求文字簡(jiǎn)煉，邏輯合理，重點(diǎn)突出。 本指導(dǎo)原則按照申請(qǐng)臨床研究、申請(qǐng)生產(chǎn)兩個(gè)階段分別進(jìn)行闡述。具體 內(nèi)容包括主要結(jié)果、分析與評(píng)價(jià)兩部分。 二、撰寫(xiě)格式和要求 （一） 申請(qǐng)臨床研究 本部分內(nèi)容為支持進(jìn)入臨床研究的所有與臨床有關(guān)的理論與試驗(yàn)研究資 料的簡(jiǎn)要介紹。應(yīng)注意圍繞適應(yīng)病癥，對(duì)處方合理性、創(chuàng)新性及臨床研究的 科學(xué)性、可行性進(jìn)行簡(jiǎn)明扼要的論述。 1. 主要內(nèi)容 1.1 簡(jiǎn)述命名依據(jù) 藥品名稱應(yīng)符合《中藥命名原則》及其它有關(guān)規(guī)定。 1.2 立題目的和依據(jù) 2 簡(jiǎn)述擬選擇適應(yīng)病癥的病因、病機(jī)、治療等研究現(xiàn)狀及存在的主要問(wèn)題；說(shuō)明有關(guān)文獻(xiàn) 綜述檢索 工具、查詢范圍（包括時(shí)間）。簡(jiǎn)述與國(guó)內(nèi)外已上市同類(lèi)品種比較，申請(qǐng)注冊(cè)藥物的特 點(diǎn)和擬臨床定位。 簡(jiǎn)述處方來(lái)源，處方中君、臣、佐、使及各自功用（如非按照中醫(yī)理論組方， 可略） ，明確處方中是否含有毒性藥材及十八反、十九畏等配伍禁忌；如有 臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，還應(yīng)簡(jiǎn)述原臨床適應(yīng)病癥、用法、用量、療程、療效及效應(yīng) 特點(diǎn)、安全性情況。 如為改變給藥途徑、改變劑型的品種，則只需簡(jiǎn)要說(shuō)明擬選擇新的劑型、 給藥途徑的合理性依據(jù)，新標(biāo)準(zhǔn)與原標(biāo)準(zhǔn)的功能主治、日用生藥量，并比較 二者是否一致。 1.3 臨床研究計(jì)劃 藥物臨床研究是一個(gè)有邏輯、有步驟的過(guò)程，早期研究結(jié)果應(yīng)用于指導(dǎo) 后期臨床研究設(shè)計(jì)。本資料應(yīng)明確臨床試驗(yàn)各期的研究目的，概述Ⅰ期和Ⅱ 期臨床試驗(yàn)方案要點(diǎn)。 1.3.1 人體耐受性試驗(yàn)方案要點(diǎn) 扼要概述：試驗(yàn)?zāi)康?；受試者選擇；主要試驗(yàn)方法；明確單次給藥初始 劑量、最高劑量、劑量梯度并簡(jiǎn)要說(shuō)明確定依據(jù)；多次給藥組組別設(shè)置、劑 量、給藥方法、給藥時(shí)間；說(shuō)明終止指標(biāo)、觀測(cè)指標(biāo)、觀測(cè)時(shí)點(diǎn)；簡(jiǎn)述預(yù)計(jì) 可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。 1.3.2 Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案要點(diǎn) 根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮驮囼?yàn)內(nèi)容撰寫(xiě)，如為多個(gè)試驗(yàn)應(yīng)分別撰寫(xiě)；如存在多個(gè) 適應(yīng)病癥，也應(yīng)分別撰寫(xiě)。 扼要概述：試驗(yàn)?zāi)康?；病例選擇；診斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源；中醫(yī)辨證依據(jù)；臨床 試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型和方法（例如，假設(shè)檢驗(yàn)類(lèi)別；對(duì)照藥物及選擇依據(jù)；進(jìn)行劑 3 量研究應(yīng)說(shuō)明不同劑量設(shè)置依據(jù)） ；簡(jiǎn)述試驗(yàn)用藥物（包括對(duì)照藥物）的給 藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定；明確是否進(jìn)行隨訪； 明確主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)；安全性指標(biāo)，可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)；簡(jiǎn) 述療效評(píng)價(jià)方法及依據(jù)。 2．分析與評(píng)價(jià) 以處方和適應(yīng)病癥為關(guān)注重點(diǎn)，從立題目的，立題依據(jù)，臨床試驗(yàn)方案 等方面對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)藥物進(jìn)行客觀的綜合評(píng)價(jià)。應(yīng)特別關(guān)注與已上市用于相同 適應(yīng)病癥的品種比較，本品的優(yōu)點(diǎn)、特點(diǎn)及開(kāi)發(fā)意義和價(jià)值。注意處方組成 與擬選擇適應(yīng)病癥病因、病機(jī)、治法是否相符合。所述結(jié)論應(yīng)來(lái)源于文獻(xiàn)資 料和/或已有的研究結(jié)果，應(yīng)具體、客觀、具有邏輯性。關(guān)注臨床試驗(yàn)方案的 科學(xué)性，是否參考了藥學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果及先期臨床研究結(jié)果， 是否符合法規(guī)要求。 （二）申請(qǐng)生產(chǎn) 本部分內(nèi)容為支持新藥生產(chǎn)上市的所有臨床資料的概要式總結(jié)。臨床試 驗(yàn)研究總結(jié)應(yīng)作為重點(diǎn)內(nèi)容。圍繞有效性、安全性進(jìn)行要點(diǎn)式闡述。 臨床試驗(yàn)一覽表 （見(jiàn)下頁(yè)） 試驗(yàn)編號(hào)試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)方法（設(shè)盲水平， 對(duì)照情況） 觀察周期完成例數(shù) （試驗(yàn)組/對(duì)照組） 4 試驗(yàn)一 試驗(yàn)二 試驗(yàn)三 …… 1.主要內(nèi)容 1.1 Ⅰ期臨床試驗(yàn)概要 1.1.1 人體耐受性試驗(yàn)概要 簡(jiǎn)述受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)。 簡(jiǎn)述試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法、試驗(yàn)例數(shù)。 單次給藥組：起始劑量、最大劑量、劑量梯度及確定依據(jù)；終止指標(biāo)、 觀測(cè)指標(biāo)、觀測(cè)時(shí)點(diǎn)；給藥后觀察結(jié)果，出現(xiàn)的不良反應(yīng)、異常檢測(cè)結(jié)果及 原因分析。 多次給藥組：劑量設(shè)置、給藥方法、療程及確定依據(jù)；終止指標(biāo)、觀測(cè) 指標(biāo)、觀測(cè)時(shí)點(diǎn)；給藥后觀察結(jié)果，出現(xiàn)的不良反應(yīng)、異常檢測(cè)結(jié)果及原因 分析。 人體耐受性試驗(yàn)結(jié)論：①安全劑量；②未發(fā)生不良反應(yīng)（包括異常檢測(cè) 結(jié)果）的劑量；③發(fā)生輕度不良反應(yīng)（包括異常檢測(cè)結(jié)果）的劑量；④發(fā)生 中度、重度不良反應(yīng)（包括異常檢測(cè)結(jié)果）的劑量；⑤不良反應(yīng)（包括異常 檢測(cè)結(jié)果）的性質(zhì)，危害程度，發(fā)生時(shí)間，持續(xù)時(shí)間，有無(wú)前期征兆等；⑥ 推薦2期臨床研究的劑量和理由。 1.1.2 臨床藥理學(xué)試驗(yàn)概要 （1）人體生物材料研究：重點(diǎn)為通透性研究（如腸道吸收、血腦屏障通 過(guò)情況）、蛋白結(jié)合情況、肝臟代謝情況、與代謝有關(guān)的藥物相互作用情況等。 5 （2）人體藥代動(dòng)力學(xué)（PK）研究、藥效學(xué)（PD ）研究：總結(jié)不同受試 人群、內(nèi)在因素（Intrinsic Factors）和外在因素（Extrinsic Factors） 對(duì)PK和PD的影響，為不同目標(biāo)適應(yīng)癥人群（如兒童、老年患者、肝腎功能不 全患者）用藥劑量及劑量調(diào)整、用藥間隔選擇提供依據(jù)。 最后，根據(jù)對(duì)人體生物材料研究、人體藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)研究的總結(jié) 與分析，提供出藥代動(dòng)力學(xué)研究的觀點(diǎn)，為后續(xù)的臨床研究提供支持。在分 析過(guò)程中應(yīng)考慮所有相關(guān)的數(shù)據(jù)，說(shuō)明對(duì)結(jié)論的支持程度。 1.2 Ⅱ期臨床試驗(yàn)概要 Ⅱ期臨床試驗(yàn)為探索性研究，不同目的的試驗(yàn)應(yīng)分別敘述，試驗(yàn)設(shè)計(jì)內(nèi) 容可根據(jù)需要確定，撰寫(xiě)格式參考Ⅲ期臨床試驗(yàn)。 以Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果為依據(jù)，對(duì)有關(guān)療效、安全性的重要結(jié)論進(jìn)行簡(jiǎn)明 扼要的說(shuō)明。對(duì)本品特點(diǎn)進(jìn)行初步總結(jié)和分析，其內(nèi)容既不應(yīng)該是結(jié)果的簡(jiǎn) 單重復(fù)，也不應(yīng)該引入新的結(jié)果，重點(diǎn)應(yīng)對(duì)Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)。 1．3 Ⅲ期臨床試驗(yàn)概要 根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮驮囼?yàn)內(nèi)容撰寫(xiě)，如為多個(gè)試驗(yàn)應(yīng)分開(kāi)撰寫(xiě)，如存在多個(gè) 適應(yīng)病癥，應(yīng)分別撰寫(xiě)。 1.3.1 試驗(yàn)?zāi)康?具體說(shuō)明本項(xiàng)試驗(yàn)的受試因素、受試對(duì)象、研究效應(yīng)，明確試驗(yàn)要回答 的主要問(wèn)題，明確藥品在相關(guān)適應(yīng)病癥治療中的定位。 1.3.2 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)及來(lái)源；和/或中醫(yī)辨證依據(jù)；疾病分型（或分期、分度、分級(jí)） 標(biāo)準(zhǔn)及來(lái)源 6 納入病例標(biāo)準(zhǔn) 排除病例標(biāo)準(zhǔn) 1.3.3 試驗(yàn)方法 簡(jiǎn)述臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)類(lèi)型和方法（例如,采用對(duì)照方法，應(yīng)說(shuō)明對(duì)照組 選擇依據(jù)；如進(jìn)行劑量研究，應(yīng)說(shuō)明不同劑量設(shè)置依據(jù)；隨機(jī)化分組方法； 設(shè)盲水平及選擇依據(jù)；等等）。...
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