制劑藥學研究的技術要求
制劑藥學研究的技術要求 一、名稱及命名依據(jù) 申報制劑首先應確定名稱，制劑的名稱包括中文名、漢語拼音、拉丁名。制劑的命名 應參照《補充規(guī)定》附件十和衛(wèi)生部下發(fā)的《中藥命名原則》。 二、制備工藝及其研究資料 新藥的研究在處方?jīng)Q定以后，首先要進行與質量研究相結合的制備工藝的研究，在得 到穩(wěn)定的工藝以后，才能制備出質量可靠、能充分發(fā)揮療效的樣品，以保證在新藥的藥 理、毒理、臨床、質量標準及質量穩(wěn)定性研究中獲得可靠的結果。工藝不合理，會影響 新藥的療效，工藝不穩(wěn)定，會影響各項實驗的結果，工藝不成熟，會影響新藥的正式投 產(chǎn)。 例如有些工藝中采用了毒性大，易燃易爆成本高的有機溶劑提取或洗滌，無法進行放 大生產(chǎn)。 有些含有以揮發(fā)性有效成分為主的處方，采用水煎煮較長時間的提取方法，使揮發(fā)性 成分大量逸失，如桂皮醛、丹皮酚等，影響療效。 有些藥味中的主要有效成分遇熱不穩(wěn)定，卻采用長時間加熱提取、濃縮、干燥、使有 效成分遭到破壞，影響療效。 有些藥味的有效成分在醇中不溶，卻采用水煎酒沉的工藝，使有效成分在高濃度醇中 被大量沉淀而損失，影響療效。 有些藥味中的有效成分在水中不易溶出，用一般的煎煮時間，提取不完全，有效成分 仍大量存在于殘渣中，影響療效。 因此工藝研究是新藥研究中十分重要的組成部份，它具有提高療效、穩(wěn)定質量，便于 生產(chǎn)的作用。 （一）工藝研究的要求 1．制劑研究目的 首先應根據(jù)臨床對治療作用的需要選擇適宜的劑型，如要求奏效的快慢，作用時間的 長短、給藥的途徑，給藥的方式，作用的部位，全身或局部作用等。其次再進一步考慮 應盡可能使制劑內的有效部份含量高，生物利用度好、治療劑量小、質量穩(wěn)定性好。質 量可控性強，安全度高及使用方便等。 2．工藝設計原則 按中醫(yī)藥理論和臨床時治療作用的要求，分析處方的內容和復方由各藥味之間的關系 ，參考各藥味所含成分的理化性質及藥理作用的研究結果，根據(jù)與治療作用相關的有效 成分或有效部位的理化性質，結合劑型制備上的要求，進行提取和制劑的工藝路線的設 計和篩選。如某些具有活血化瘀功能的藥物，根據(jù)其理化性質的研究結果，已知其活血 化瘀的有效部位為水溶性，因此工藝設計可以其水溶性成分的提取為主。 又如某些具有健脾功能的藥物，根據(jù)其藥理作用的研究結果，其健脾作用與其增強動 物胃腸運動的功能相關，則即可利用其增強胃腸運動功能的藥理作用為指標，作為篩選 工藝路線的依據(jù)。 3．提職工藝 （1）提取 提取效果的好壞直接關系到產(chǎn)品的質量，影響提取效果的因素有①被提取藥材的粒徑； ②加溶劑量；③提取溫度；④提取時間；⑤提取次數(shù)等。 在研究提取工藝中對提取效果的評價，不宜單純用浸膏中總固體量作為評價指標，因 總固體量的高低往往并不代表提取效果的優(yōu)劣，可采用處方內某藥味的指標成分在浸膏 中的總量作為評價的指標。 例如四物湯的提取工藝研究，四物湯由當歸、川穹、熟地、白芍四味藥組成，以四味 藥的粒徑（黃豆大，3～10目）提取水量（10倍量、15倍量），提取溫度（95℃、80℃）， 提取時間（1小時、2小時）等四項因素二水平用正交設計安排、經(jīng)過試驗，以其中芍藥 甙在干浸膏中的總量為指標，得出最佳工藝為藥材粉碎成黃豆大，加水10倍量。在95℃提 取二小時所得的效果最佳。 （2）固液分離 經(jīng)提取后將藥渣與提取液分離，根據(jù)處方不同和制劑的需要可采用過濾、離心等方法 ，由于在藥渣內仍包含一部分藥液，如將藥渣通過離心，可擠出藥渣內所吸附的藥液， 有利于浸膏得率的提高。所得藥液也可通過振動篩除去藥液中的懸浮物，或通過超速離 心機進一步除去藥液中的混懸物，提高藥液的澄清度。 （3）濃縮 應根據(jù)藥物性質不同選用不同的濃縮方法，如減壓濃縮、薄膜濃縮（離心式、外循環(huán) 式、強制循環(huán)式）等、濃縮時的藥液溫度和受熱時間的長短對藥效均有影響，因此在制 備工藝中宜規(guī)定濃縮的方法和溫度，如在濃縮過程中因升溫過高或藥液流動小使在鍋壁 結焦，將影響濃縮液的質量，可用測定濃縮液中水不溶物量占總固體量的高低作為濃縮 液的質量的評價，濃縮物應有適當?shù)馁|量控制要求，如測定相對密度或其總固體量，或 某藥味指標成分的量等。 （4）精制 根據(jù)藥物所含有效成分或有效部位的理化性質選擇不同的精制方法，進一步分離精制， 如采用有機溶劑萃取，沉淀，樹脂吸附，膜分離技術等。 （5）干燥 根據(jù)藥物性質不同選用不同的干燥方法，如真空干燥、噴霧干燥、冷凍干燥等方式， 在干燥過程中溫度對藥品的質量影響較大，應在工藝中規(guī)定方法和溫度及干燥程度，可 測定干浸膏中水不溶物量及某藥味指標成分的含量作為干燥物質量的評價指標。 4．劑型工藝 制型的選擇應根據(jù)藥物性質和臨床需要，各類劑型的制備工藝要求可按現(xiàn)行版藥典有 關附錄的劑型通則，各類劑型均應符合有關該制劑的質量要求。 （二）制備工藝及其研究資料的要求 l．處方；各組分的名稱及數(shù)量（處方量按質量標準中規(guī)范化寫法，并注明生產(chǎn)工藝× 倍投料及最終成品的制成量）。 2．制備工藝 中藥制劑的制備工藝與質量的關系十分密切，制備工藝的敘述要能反映出工藝的全過 程，要突出對質量有影響的關鍵工藝部分，并列出控制其質量的技術條件，如時間、溫 度、壓力、真空度等。對關鍵半成品應有其質量要求，如濃縮成浸膏后其得率的限幅度 及能反映其內在質量的測定項目，如相對密度或某指標成分的含量等。 工藝的敘述應按中試生產(chǎn)規(guī)模條件，因各項技術條件均與制備的數(shù)量有關，實驗室規(guī) 模所決定的技術條件往往不適用生產(chǎn)規(guī)模，例如在提取、濃縮、干燥時藥品受熱時間的 長短與制備數(shù)量的大小有關，又如滲漉時收集滲漉液的速度和規(guī)定的幅度也與制備量有 關。 3．工藝流程圖，簡要顯示各步驟的過程 4．研究資料 （l）應能反映出所訂工藝的合理性，要說明采取此工藝的依據(jù)，要從處方由各藥味的 理化性質，各類成分的藥理作用，結合在中醫(yī)藥理論指導下的臨床應用要求來選擇合適 的工藝路線。 （2）在確定工藝路線后應對工藝的技術條件進行篩選對比，決定最佳的工藝技術條件 。 （3）列出以上各項工藝研究的方法與對比數(shù)據(jù)（成功或失敗）。 （4）對工藝篩選過程中決定該工藝優(yōu)劣的指標及測試方法也應列出。 （5）對關鍵半成品定出控制質量的要求及其說明。 （6）對確定工藝后，應有三批以上的中試結果，從其各項質量指標上來反映此工藝的 穩(wěn)定性和成熟程度。 三、與質量有關的理化性質研究資料及文獻資料 此項資料是反映中藥新藥研制過程中對其主要藥味或制劑的最終產(chǎn)品與質量有關的理 化性質研究的內容。一般包括文獻資料查考的內容和研制單位本身的實驗研究材料．制 劑工藝的研究和質量標準的制訂均應在此資料的基礎上進行。 一類、二類新藥制劑中的主要成分必須基本清楚，應有其化學成分的理化常數(shù)、結構 測定等有關數(shù)據(jù)；三類新藥制劑多數(shù)為復方制劑，應有各組份尤其是主要組份的主要成 分或有效部位的一般理化性質的文獻資料或研制過程中試驗材料及結果。文獻報道的材 料必要時應在研制的新藥原料、藥材，半成品及成品中加以驗證是否確實存在，與一、 二類新藥制劑的理化研究不同，一般做通性鑒別，色譜或紫外光譜鑒別即可。如為單方 制劑，所含成分無文獻報道的應進行植化研究，搞清大類成分及至少一個單體成分，藉 以建立鑒別及含量測定項目是完全必要的。四、五類新藥制劑可引述文獻報道的資料。 查閱文獻資料應注意文獻來源的原始性和數(shù)據(jù)的可靠性，對間接引述的文獻資料引用 時尤應注意其真實性。引用文獻應結合新藥研制的實際，如制劑中某一藥材的藥用部位 是根，則一般不必引述該植物其他部位的無關資料，文獻記述的成分應考慮在研制的新 藥制劑中該種成分是否確實被提取出來和是否確實在最終產(chǎn)品中存在，如白術含蒼術酮 ，但如用水煎煮則不可能提取出來，或者即使提取出來也已破壞，所以，雖然文獻報道 白術含有此成分，但在研制的制劑中此成分是不存在的，因此要求在引用文獻資料時， 還須對研制的樣品作必要的試驗加以驗證，以保證引用文獻有計、針對性；又如含女貞 子的制劑，文獻報道含有齊墩果酸，但如該制劑是采用水提取的工藝，則齊墩果酸難以 溶出，成品中是否存在此成分．必要時需要以試驗驗證；如為該制劑中的主要組份，而 文獻查到的成分又未被提取出，則需要盡可能地探索其有效成分或有效部位，在申報臨 床時，應有研究資料并加以說明。 對于測試的光譜和色譜，研制單位除提供清晰準確的圖譜外，還須提供相應的文字資 料，如所用儀器、試驗條件及圖譜解析數(shù)據(jù)等（一、二類新藥制劑的文字說明尤須詳盡 ）。 復方制劑在制備過程中有時可能發(fā)生由于多個藥味成分之間的影響或化學反應，導致 成品的理化性質與原組份已有變化的情況，應注意觀察、研究、結合藥效學研究，以確 定制備工藝的是否合理，以免取"粗"去"精"。 四、臨床研究用藥品的原料（藥材）和成品的質量標準草案及起草說明 本資料是為保證臨床研究用藥品的質量一致性和穩(wěn)定性。 （一）原料（藥材）的質量標準 1．藥材標準：包括基原名稱及科、屬、種的拉丁學名和藥用部位，實際的主要產(chǎn)地或 來源，而非文獻資料，并說明屬何級法定標準（藥典、部頒、省市自治區(qū)藥品標準）收 載。 復方制劑中的藥材若已制定省級藥品標準的，須附上該藥材的第1、17、18項資料及衛(wèi) 生行政部門批準件（復印件）；對未制定藥品標準的藥材應先制定其省級質量標準，按 照（藥材申報資料項目）中的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、17、18、19項的要求報送 資料。 單方制劑中的藥材必須是國家藥品標準。若原為省級藥品標準的，必須補報相應資料 ，并同省級藥品標準資料，按三類藥材的要求整理后與制劑一并上報，如符合要求，該 藥材可作為國家藥品標準認可。 藥材須經(jīng)鑒定。 如成品中收載的檢驗項目歸屬于某藥材，而該藥材品種雖收載于法定標準中，但未列 入該檢驗項目者，應補有關項目。例如成品處方中有人參，成品標準中收載了人參總皂 甙的含量測定，而藥典中雖收載了人參藥材標準，但未規(guī)定含量測定項目，則應在原料 人參標準中制定人參總皂甙的含量測定項目，目的為保證成品質量，以防盲目投料。 有些制劑確因處方藥味多、干擾大，或擬測定藥味含量極少，但不屬于實驗設計不合 理或操作技術問題所致，含量測定困難，成品未收載此項者，可以暫時對藥材（主藥之 一）規(guī)定含量測定項目，間接控制成品質量。 2．原料系指處方中的提取物、有效部位或化學單體，按照《補充規(guī)定》的要求均制定相 應的法定國家藥品標準，對未制定國家藥品標準的，須按相應類別報有關資料并隨制劑 一起上報審定。 （二）成品的質量標準 中藥制劑的質量標準必須在處方（藥味、用量）固定和各組份質量穩(wěn)定、制備工藝穩(wěn) 定的前提下，方可制訂。質量標準的內容一般包括：名稱、漢語拼音、處方、制法、性 狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、功能與主治、用法與用量、禁忌、注意、規(guī)格、 貯藏、使用期限等項目，依次予以說明。 1．名稱、漢語拼音、拉丁名：按《補充規(guī)定》附件十和衛(wèi)生部下發(fā)的《中藥命名原則》制 定。 2．處方 （1）處方中的藥材名稱：凡中國藥典、部標準收載的藥材，一律采用最新版規(guī)定的名 稱。地方藥品標準收載的品種與國家藥品標準名稱不同，而來源相同的，應采用國家藥 品標準的名稱；地方藥品標準收載的品種與國家藥品標準名稱相同來源不同的，應另起 名稱；國家藥品標準未收載的藥材，可采用地方藥品標準收載的名稱，并注明出處。 （2）處方中的各藥味，均應符合其法定藥品標準，藥味的排列次序，應根據(jù)中醫(yī)藥理 論，按"君臣佐使"順序排列，或按藥品作用主次排列。 （3）處方中凡需炮制的藥材，均需用括號注明，與藥典方法不同的，應另加注明。 （4）處方中藥味的用量一律用法定計量單位，重量以"g"、容量以"ml"表示。處方的 總量一般在500～1500g范圍內。片劑、液體制劑等總出藥量一般以1000片、1000ml計算 。實驗應用時，可按比例增減折算。 （5）處方中藥味僅為藥典附錄收載者應補充制定標準。如為省級炮制規(guī)范中收載者， 應按省級藥品標準要求補充相應申報資料。 3．制法 在質量標準的制法項下可根據(jù)制備工藝寫出簡明的工藝全過程，對質量有影響的關鍵 工藝，應列出控制的技術條件。 4．性狀 一種制劑的性狀往往與投料的原料質量及工藝有關，原料質量保證，工藝恒定則成品 的性狀應該是基本一致的，故質量標準中規(guī)定制劑的性狀，能初步反映其質量狀況。 制劑的性狀指成品的顏色、形態(tài)、氣味等。片劑、丸劑如有包衣的還應描述除去包衣 后的片芯、丸芯的顏色及氣味，硬膠囊劑...
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